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信号通路

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mTOR

 

mTOR(Mammalian target of rapamycin)是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在其C-端,mTOR与磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和磷脂酰肌醇4-激酶(PI4K)的催化结构域具有高度同源性,因此属于PI3K相关激酶(PIKK)蛋白家族。

 

mTOR可以募集其他蛋白和活性因子,组装形成两种类型的mTOR复合物,mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)。mTORC1和 mTORC2在细胞中具有不同的信号传导作用mTORC1整合有关营养丰度和环境状态的信息以调节细胞内合成代谢和分解代谢的平衡,与细胞生长有关,而 mTORC2控制细胞骨架重组,调控葡萄糖代谢,与细胞的生存和增殖有关。

 

mTOR 主要参与四种信号通路过程,包括PI3K/AKT/mTOR、Ras/MAPK/mTORC1、Ras/MAPK/mTORC1和ULK-ATG13-FIP200通路。许多疾病的发生和发展都与mTOR信号异常有关,其中大部分表现为mTOR的过度激活或过度表达。持续过度激活的 mTOR 信号将导致细胞代谢水平的提高、持续的生长和增殖、细胞寿命延长甚至细胞永生化,这可以直接或间接诱发癌症、代谢和衰老有关的疾病。而抑制这种状态可以有效延缓或治疗mTOR过度激活引起的癌症、心血管损伤等疾病。

 

目前mTOR抑制剂主要分为三类:抗生素变构mTOR抑制剂(第一代)、ATP竞争性mTOR抑制剂(第二代)和其他新型mTOR抑制剂(第三代)。

第一代mTOR抑制剂一般是指抗生素类变构mTOR抑制剂,主要是雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物(Rapalogs)。Rapamycin并不直接抑制mTOR 活性,它与FK506结合蛋白12(FKBP12)结合形成FKBP12-Rapamycin复合物,该复合物再结合mTOR的FRB结构域,其中,Rapamycin嵌入由 FKBP12 和 mTOR 的 FRB 结构域形成的空腔中,改变mTOR的构象,从而以变构的方式抑制mTORC1活性。因此FKBP12只是Rapamycin介导的 mTORC1 抑制的辅助因子。由于 FRB 结构域是mTOR独有的,因此Rapamycin对mTOR具有极好的选择性并且在纳摩尔范围内有效。Rapamycin的衍生物的作用机制与雷帕霉素类似。

mTOR 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX1916 OSI-027

OSI-027 (ASP7486) 是一种有效、选择性、具有口服活性和 ATP 竞争性的 mTOR 激酶活性抑制剂,IC50 为 4 nM。OSI-027 抑制 mTORC1 和 mTORC2,IC50 分别为 22 nM 和 65 nM。OSI-027 可诱导癌细胞的自噬。

SJ-MX1829 GSK1059615 GSK1059615 是 PI3Kα/β/δ/γ 可逆的抑制剂,同时也抑制 mTOR,IC50 值分别为 0.4 nM/0.6 nM/2 nM/5 nM 和 12 nM。
SJ-MN0352 Dihydromyricetin 二氢杨梅素

Dihydromyricetin 是一种有效的二氢嘧啶酶 (dihydropyrimidinase) 抑制剂,IC50 为 48 μM。Dihydromyricetin 可通过抑制 mTOR 信号从而激活自噬。Dihydromyricetin 抑制 mTOR 复合体 (mTORC1/2) 形成。Dihydromyricetin 还是一种流感依赖 RNA 的 RNA 聚合酶抑制剂,IC50 为 22 μM。

SJ-MN0563 L-Leucine L-亮氨酸

L-Leucine 是一种必需的支链氨基酸 (BCAA),可激活 mTOR 信号通路。

SJ-MX1375 GNE-317 GNE-317 是一种 PI3K/mTOR 抑制剂,能够穿过血脑屏障 (BBB)。
SJ-MX1408 Bimiralisib (PQR309) 比米利塞,比米利司

Bimiralisi (PQR309) 是一种有效的,可渗透脑的,PI3K/mTOR 抑制剂,抑制 PI3Kα, PI3Kδ,PI3Kβ,PI3Kγ 和mTOR,IC50分别为33 nM,451 nM,661 nM,708 nM 和 89 nM。Bimiralisib 是 mTORC1和 mTORC2抑制剂。Bimiralisi (PQR309) 在体内外具有抗淋巴瘤活性。相对于其他 PI3K 相关性脂质激酶、蛋白激酶和非相关性靶点,它对 PI3K/mTOR 具有较高选择性。

SJ-MX1418 PQR620 PQR620是一种有效的,具有口服活性的可透过血脑屏障的选择性mTORC1/2抑制剂。
SJ-MX0303 AZD8055 AZD8055 是一种有效、选择性、具有口服活性和 ATP 竞争性的 mTOR 抑制剂,IC50 为 0.8 nM。AZD-8055 抑制 mTORC1 和 mTORC2。AZD8055可诱导半胱天冬酶依赖的凋亡和自噬。
SJ-MX4109 Camonsertib

Camonsertib (ATR inhibitor 4) 是一种口服有效的,选择性 ATR 激酶抑制剂 (ATRi),IC50 为 1 nM。RP-3500 对 ATR 的选择性是 mTOR 的 30 倍 (IC50=120 nM),是 ATM、DNA-PK 和 PI3Kα 激酶的 2,000 倍。RP-3500 具有有效的抗肿瘤活性。

SJ-MN0203 Polyphyllin I 重楼皂苷Ⅰ Polyphyllin I 是一种从 Paris polyphylla 中提取的生物活性成分,具有很强的抗肿瘤活性。Polyphyllin I 是JNK 信号通路的激活剂,也是 PDK1/Akt/mTOR 信号传导的抑制剂。Polyphyllin I 诱导自噬,G2/M 期阻滞和细胞凋亡。
SJ-MN1505 Cyclovirobuxine D 黄杨碱 Cyclovirobuxine D (CVB-D) 是中药黄杨 Buxus microphylla 的主要活性成分。Cyclovirobuxine D 诱导自噬并减弱 Akt 和 mTOR 的磷酸化。Cyclovirobuxine D 通过抑制细胞周期进程和诱导线粒体介导的细胞凋亡 apoptosis 抑制癌细胞的增殖。Cyclovirobuxine D 有潜力用于心肌梗死引起的心力衰竭的研究。
SJ-MX3376 WYE-354

WYE-354 是一种 ATP 竞争性的 mTOR 抑制剂,IC50 为 5 nM。WYE-354 抑制 mTORC1 和 mTORC2。WYE-354 也抑制 PI3Kα 和 PI3Kγ,IC50 分别为 1.89 μM 和 7.37 μM。WYE-354 在体外能诱导自噬 (autophagy) 激活。

SJ-MX3430 XL388

XL388 是一种高效的 ATP 竞争性 mTOR 抑制剂,IC50 为 9.9 nM。XL388 同时抑制 mTORC1 和 mTORC2。

SJ-MX3475 GNE-493

GNE-493 是一种有效的,选择性的 PI3K/mTOR 抑制剂,抑制 PI3Kα,PI3Kβ,PI3Kδ,PI3Kγ 和 mTOR,对应IC50分别为 3.4 nM,12 nM,16 nM,16 nM 和 32 nM。

SJ-MX3728 RapaLink-1

RapaLink-1是一种新型和有效的第三代mTOR抑制剂,可以克服对第一代和第二代mTOR抑制剂的耐药性。化学上,通过 linker 将雷帕霉素 (Rapamycin) 与二代 mTOR 抑制剂 Sapanisertib (MLN0128) 结合。RapaLink-1 比雷帕霉素或 mTOR 抑制剂 (TORKi) 更有效,能有效地阻断癌源性的,激活的 mTOR 突变体。RapaLink-1 可以穿过血脑屏障。RapaLink-1 与 FKBP12 的结合导致持久抑制 mTORC1。RapaLink-1 通过促进自噬在抗磷脂综合征中发挥抗血栓作用。具有抗癌活性。

SJ-MX5976 MTI-31 MTI-31 是一种有效的,具有口服活性的,且高度选择性的 mTORC1 和 mTORC2 抑制剂。MTI-31 高选择性作用于 mTOR,Kd 为 0.20 nM。MTI-31 对 mTOR 的 IC50 为 39 nM。MTI-31可用于乳腺癌的研究。
SJ-MX6088 JR-AB2-011 JR-AB2-011 是一种选择性 mTORC2 抑制剂,IC50 值为 0.36 μM。JR-AB2-011 通过阻断 Rictor-mTOR 联合体 (Ki: 0.19 μM) 抑制 mTORC2 活性。JR-AB2-011 具有抗多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 的活性。
SJ-MX6131 PI3K/mTOR Inhibitor-2 PI3K/mTOR Inhibitor-2 是一种有效的双重 pan-PI3K/mTOR 抑制剂,抑制 PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ 的 IC50 值为 3.4/34/16/1 nM,mTOR 的 IC50 值为 4.7 nM。抗肿瘤活性。
SJ-MX3874 CZ415

CZ415 是一种有效的 ATP 竞争性 mTOR 抑制剂,pIC50 为 8.07。CZ415 抑制 mTORC1mTORC2 复合体。此外 CZ415 对 pS6RP 的 IC50 为 14.5 nM,对 pAKT IC50 为 14.8 nM,具有非常好的细胞渗透性。

SJ-MX3978 Onatasertib (CC-223)

Onatasertib 是 mTOR 激酶的一种有效的、选择性的、口服生物可利用的抑制剂,IC50 为 16 nM。Onatasertib 抑制 mTORC1mTORC2。Onatasertib 对 mTOR 激酶具有选择性,比对 PI3K-α 选择性高 200 倍 (IC50=4.0 μM)。Onatasertib 对 DNA-PK 有抑制作用,IC50 值为 0.84 μM。