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c-Met/HGFR

c-Met/HGFR

间质表皮转化因子/肝细胞生长因子受体

 

c-Met (hepatocyte growth factor receptor, HGFR），全称 cellular-mesenchymal epithelial transition factor，为受体酪氨酸激酶家族成员，在多种人类肿瘤中过表达，其配体是肝细胞生长因子HGF。c-Met 最初在体内翻译成一条单链前体蛋白，随后经过翻译后修饰而成为由二硫键连接的成熟受体。表达成熟的 MET 由 50 kD 的 β 链和 140 kD的 α 链组成。细胞外区域由SEMA 结构域、PSI 结构域和 4 个 IPT 结构域组成。细胞内区域包含 JM 和 TK 结构域。c-Met 蛋白通常在上皮细胞中表达，是一种与生长、运动和浸润相关的多功能调节因子。

 

c-Met/HGF 信号转导在胚胎发育、组织修复和伤口愈合中起到至关重要的作用。二聚化是激活酪氨酸激酶受体的潜在调节机制。c-Met与 HGF 结合后，发生二聚化，激活环内的 Tyr 残基 Y1234 和 Y1235 发生反式自磷酸化，为下游信号效应分子的募集提供结合位点。具有酶活性的结合蛋白包括 PI3K、PLC-γ1、SRC、STAT3、GRB2、GAB1等，进而激活 PI3K/AKT、Ras/MAPK、JAK/STAT、SRC、Wnt/β-catenin 等多个信号通路。

 

在正常生理条件下，HGF/c-Met 在胚胎发生、组织再生、伤口愈合以及神经和肌肉的形成中起作用，由肿瘤抑制因子 p53 介导。越来越多的证据表明，HGF/c-Met 调控异常和 c-Me t基因突变、扩增和过表达导致了大量人类疾病，尤其是癌症。在肝癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胃癌以及其他癌症等多种恶性肿瘤中观察到 c-Met 失调。c-Met 的过表达或突变导致信号转导异常活跃，促进肿瘤生长、血管生成和癌症转移。c-Met/HGF 轴在肿瘤免疫中发挥着重要作用，因此是一个引人关注的治疗靶点。

针对c-Met 的大量小分子药物在研，其中几款已经上市：2011年上市的克唑替尼（Crizotinib）、2012年上市的卡博替尼（Cabozantinib）、2020上半年上市的 Capmatinib 和Tepotinib。

c-Met/HGFR相关产品（60）
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX2345A Ensartinib 爱沙替尼

Ensartinib (X-396) 是一种有效的双重的 ALK/MET 抑制剂，IC50 分别 <0.4 nM 和 0.74 nM。
SJ-MX0089 Capmatinib (INCB28060) 苯扎米特;卡马替尼

Capmatinib (INC280; INCB28060)是一种高效、选择性、ATP 竞争性和口服生物可利用的 c-MET 抑制剂，IC50 值为 0.13 nM，抑制RONβ， EGFR和HER-3活性。Capmatinib有效抑制 c-Met 依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并有效诱导细胞凋亡（apoptosis），具有抗肿瘤活性。
SJ-MX0108 Crizotinib (PF-02341066) 克唑替尼

Crizotinib (PF-02341066) 是一种具有口服活性的，ATP 竞争性的 ALK 和 c-Met 抑制剂，IC50 分别为 20 和 8 nM。在细胞的实验中，Crizotinib 抑制 NPM-ALK 的酪氨酸磷酸化和 c-Met 的酪氨酸磷酸化，IC50 分别为 24 和 11 nM。Crizotinib 也是 ROS1 抑制剂。Crizotinib可在多种肺癌细胞系中通过抑制STAT3通路来诱导自噬。
SJ-MX0145 Tepotinib (EMD 1214063) 特泊替尼

Tepotinib (EMD 1214063) 是一种口服 MET 激酶抑制剂，IC50 值为 4 nM，可强效的、高度选择性的抑制由 MET 基因突变引起的致癌信号（包括 MET 第 14 号外显子跳跃突变、MET 扩增或 MET 蛋白过表达），具有改善携带这些特定 MET 突变的侵袭性肿瘤患者治疗预后的潜力。Tepotinib 作用于 c-Met 比作用于 IRAK4， TrkA， Axl， IRAK1 和 Mer 选择性高 200倍 以上。Tepotinib 可诱导自噬(apoptosis)。
SJ-MX0773 PHA-665752 PHA-665752 是一种选择性的 ATP 竞争活性位点 c-Met 激酶抑制剂，Ki 为 4 nM，IC50为 9 nM。PHA-665752 对 c-Met 的选择性比一组不同的酪氨酸和丝氨酸苏氨酸激酶高 50 倍。PHA-665752 诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞，具有细胞还原性抗肿瘤活性。
SJ-MX2358 BMS-794833 BMS-794833 是 VEGFR2 和 Met 的抑制剂，来自专利WO2009094417，化合物实例1，IC50 值分别为15 和 1.7 nM。
SJ-MX2359 Merestinib (LY2801653) Merestinib (LY2801653) 是一种有效的口服生物可利用的具有抗肿瘤活性的 c-Met 抑制剂 (Ki=2 nM)。Merestinib (LY2801653) 对 MST1R (IC50=11 nM)、FLT3 (IC50=7 nM)、AXL (IC50=2 nM)、MERTK (IC50=10 nM)、TEK (IC50=63 nM)、ROS1、DDR1/2 (IC50=0.1/7 nM) 和 MKNK1/2 (IC50=7 nM) 也有较强的活性。
SJ-MX2360 CEP-40783 CEP-40783是高效选择性，有口服活性的AXL和c-Met抑制剂，IC50值分别为7 nM 和12 nM。
SJ-MX2345 Ensartinib (X-396) hydrochloride 盐酸爱沙替尼 Ensartinib hydrochloride (X-396 hydrochloride) 是一种有效的双重的 ALK/MET 抑制剂，IC50 分别 ＜0.4 nM 和 0.74 nM。
SJ-MX1807 SU11274 SU11274 是一种选择性的 Met 抑制剂，IC50 值为 10 nM，对 PGDFRβ，EGFR 或 Tie2 没有抑制作用。SU11274 可诱导自噬、凋亡和细胞周期阻滞。
SJ-MX1818 MGCD-265 analog MGCD-265 analog 是一种高效的，具有口服活性的酪氨酸激酶 c-Met 和 VEGFR2 抑制剂，其 IC50 值分别为 29 nM 和 10 nM。MGCD-265 analog 具有显著的抗肿瘤活性。
SJ-MX1216 Tivantinib

Tivantinib 是一种高选择性 c-Met 酪氨酸激酶抑制剂，Ki 为 355 nM。Tivantinib 可诱导G2/M期细胞阻滞和凋亡。
SJ-MX2361 AMG-458 AMG-458 是有效的、选择性的、具有口服活性的 c-Met 抑制剂，其对人和小鼠的 Ki 值分别为 1.2 nM 和 2.0 nM。
SJ-MX2362 Golvatinib (E-7050) Golvatinib (E-7050) 是 c-Met 和 VEGFR2 的双重抑制剂，IC50值分别为14 和 16 nM。
SJ-MX2363 JNJ-38877605 JNJ-38877605是ATP竞争性c-Met抑制剂，IC50为4 nM，对c-Met的抑制性比对其它200种酪氨酸和丝氨酸-苏氨酸激酶的抑制性要强600倍。
SJ-MX2364 PF-04217903

PF-04217903 是一种高效的 ATP 竞争性 c-Met 激酶抑制剂，Ki 为 4.8 nM。PF-04217903 具有抗血管生成特性。
SJ-MX1420 Bozitinib 伯瑞替尼 Bcziintb (PLB-1001)是一种可通过血脑屏障的高选择住c-MET激酶抑制剂。Bozitinib (PLB-1001)是ATP竞争性小分子抑制剂，与酪氛酸激酶超家族的常规ATP结合口袋结合。
SJ-MX2388 ningetinib 宁格替尼 ningetinib是一种有效的口服生物可用的小分子酪氮酸激酶抑制剂(TKI)，对 c-Met，VEGFR2和Axl的IC50值分别为6.7，1.9和<1.0 nM.
SJ-MX1655 Pamufetinib(TAS-115) Pamufetinib(TAS-115)是一种有效的 VEGFR 和 c-Met/HGFR 抑制剂，能够抑制 rVEGFR2 和 rMET 的活性，IC50 值分别为 30 和 32 nM。
SJ-MX3338 AMG-208

AMG-208是原癌基因c-Met的选择性小分子抑制剂，IC50 = 9.3 nM。AMG 208通过抑制c-Met的配体依赖性和非配体依赖性激活，抑制其酪氨酸激酶活性，从而可能在c-Met过表达的肿瘤中抑制细胞生长。AMG-208 是一种 CYP3A4 抑制剂，IC50 为 32 μM。AMG-208 具有抗癌活性。
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