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Wnt/β-catenin

Wnt/β-catenin

WNT信号级联由三个主要的通路组成:1)经典(β-catenin依赖性)WNT通路,该通路与一种转录反式激活复合物的激活有关,该复合物包括β-catenin、T细胞特异性转录因子(TCF)以及淋巴增强结合因子(lymphoid enhancer-binding factor,LEF);2)非经典(β-catenin非依赖性)平面细胞极性通路(planar-cell polarity pathway),该通路参与了细胞骨架的调控;3)非经典WNT-钙离子通路,该通路参与调节细胞内钙水平。

 

                 

                          图1. 经典和非经典(canonical and non-canonical)WNT信号通路以及相关在研抗癌抑制剂

                                                             (图片来源:Nature Reviews Clinical Oncology)

 

WNT通路的功能与癌症有明显的相关性,WNT信号失调在多种癌症的肿瘤发生中起重要作用。举例来说,在大多数结直肠癌(CRCs)中,WNT信号通路会上调,这种上调最常归因于APC(adenomatous polyposis coli protein)功能的丧失(约50%的结直肠癌会发生APC突变)。此外,异常的WNT通路激活(归因于经典WNT受体和配体的过表达)也存在于约一半的基底样乳腺癌中,且与不良的治疗结果有关。WNT信号失调在急性髓系白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)、慢性粒细胞白血病(CML)、T-ALL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)等癌症中也有重要作用。因此,抑制该通路的药物具有诱人的抗癌潜能。

 

WNT通路的药理学拮抗剂可分为四大类:1)靶向WNT信号通路中跨膜蛋白或配体的药物,这类药物包括单抗(如DKN-01、Vantictumab、Cirmtuzumab)、ADC、小分子等多种类型;2)干扰WNT配体加工和分泌的Porcupine抑制剂,如WNT974、ETC-1922159;3)激活caspases酶或抑制tankyrase酶的药物,这类药物可促进β-catenin降解,如CWP232291;4)下游β-catenin-TCF-LEF依赖性转录抑制剂(inhibitors of downstream β-catenin–TCF–LEF-dependent transcription)。目前,这几类药物均有候选产品进入临床测试。

Wnt/β-catenin相关产品(121)
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0288 ETC-159

ETC-159 (ETC-1922159)是一种具有口服活性的porcupine( PORCN)抑制剂,在STF3A细胞中抑制β-catenin报告基因的活性,IC50为2.9 nM。

SJ-MX1021 SKL2001

SKL2001 是 Wnt/β-catenin 信号通路的激动剂,具有调节间充质干细胞分化和抗肿瘤活性。SKL2001 通过破坏 Axin/β-catenin 相互作用,稳定细胞内 β-catenin。

SJ-MX0177 XAV-939

XAV-939 是有效的 Tankyrase (TNKS) 抑制剂,靶向 Wnt/β-catenin 途径,对 tankyrase 1 (TNKS1) 和 tankyrase 2 (TNKS2) 的 IC50 值分别为 11 和 4 nM。XAV-939 通过 TNKS1和 TNKS2 来稳定 axin,从而刺激 β-catenin 降解。XAV939 与 TNKS1 和 TNKS2 的催化 (PARP) 域紧密结合 (Kd 分别为 99 和 93 nM)。XAV-939 通过抑制 tankyrase1/2 而选择性抑制 Wnt/p-catenin 介导的转录,能有效地诱导小鼠胚胎干细胞在体外分化为心肌细胞。

SJ-MX0035A Laduviglusib (CHIR-99021) hydrochloride

Laduviglusib (CHIR-99021) hydrochloride 是一种有效的选择性 GSK-3α/β 抑制剂,IC50 为 10 nM 和 6.7 nM。Laduviglusib hydrochloride 对 GSK-3 的选择性比 CDC2,ERK2 和其他蛋白激酶高 500 倍以上。Laduviglusib hydrochloride 还是一种有效的 Wnt/β-catenin 信号通路激活剂。Laduviglusib hydrochloride可增强小鼠和人类胚胎干细胞的自我更新。Laduviglusib hydrochloride 能诱导细胞自噬 (autophagy)。

SJ-MX0035B Laduviglusib (CHIR-99021)

Laduviglusib (CHIR-99021) 是一种有效的选择性 GSK-3α/β 抑制剂,IC50 为 10 nM 和 6.7 nM。Laduviglusib 对 GSK-3 的选择性比 CDC2、ERK2 和其他蛋白激酶高 500 倍以上。Laduviglusib 还是一种有效的 Wnt/β-catenin 信号通路激活剂。Laduviglusib 可增强小鼠和人类胚胎干细胞的自我更新,Laduviglusib 与 PD0325901 和 A83-01 联用时能够抑制大鼠 iPS 细胞分化,并显著增加克隆扩增效率。Laduviglusib 能诱导细胞自噬 (autophagy)。

SJ-MX0212 IWP-2

IWP-2 是 Wnt 分泌和加工的抑制剂,无细胞试验中 IC50 为 27 nM。IWP-2 通过抑制 O -酰基转移酶 porcupine (Porcn) ,从而阻止关键的 Wnt 配体棕榈糖基化,它一般不影响 Wnt/β-catenin,且对 Wnt 刺激的细胞反应没有影响。IWP-2 还是一种具有 ATP 竞争能力的 CK1δ 抑制剂,对于 M82FCK1δ 的 IC50 为 40 nM。IWP-2 可促进人 iPS 细胞心肌细胞分化;抑制小鼠 ES 细胞自我更新, 促进其转变为外胚层样干细胞。 

SJ-MA0092 Salinomycin 盐霉素

Salinomycin 是一种钾离子载体抗生素,选择性抑制革兰氏阳性菌的生长 (gram-positive bacteria)。Salinomycin 是 Wnt/β-catenin 信号传导的有效抑制剂,阻断 Wnt 诱导的 LRP6 磷酸化。Salinomycin 选择性抑制人肿瘤干细胞,具有抗癌和抗肿瘤干细胞的效果。

SJ-MX0845 NCB-0846 NCB-0846是具有口服活性的TNIK抑制剂,IC50值为21 nM。
SJ-MX1162 FH535

FH535 是 Wnt/β-catenin 和 PPAR 的抑制剂,具有抗肿瘤活性。

SJ-MX2023 WIKI4 WIKI4 是一种有效的 tankyrase 抑制剂,其对 TNKS2 的 IC50 值为 26 nM。WIKI4 有效抑制 Wnt/β-catenin 信号传导,其 EC50 值为 75 nM。WIKI4 通过抑制 TNKS2 的酶活性来介导其对 Wnt/β-catenin 信号传导的影响。WIKI4 对 SCLC 细胞具有细胞毒性,其 IC50 值为 0.02 μM。
SJ-MN0453 Triptonide 雷公藤内酯酮 Triptonide (NSC 165677) 是从雷公藤中鉴定出的一种天然产物。Triptonide 是一种 Wnt 信号抑制剂,其 IC50 约为 0.3 nM。Triptonide 具有免疫抑制、抗炎、避育、神经保护和抗淋巴瘤作用。
SJ-MN0455 Specnuezhenide 特女贞苷

Specnuezhenide ((8E)-Nuezhenide) 是从女贞子的果实中分离出来的。Specnuezhenide 可通过抑制和信号传导来抑制 IL-1β 诱导的软骨细胞炎症。Specnuezhenide 可在骨关节炎 (OA) 大鼠模型中发挥抗炎作用。

SJ-MN0457 Methyl Vanillate 香草酸甲酯 Methylvanillate是枳椇属植物中的提取物,是信号通路活化剂。苯甲酸酯,是香草酸的甲酯。它具有抗氧化作用。植物代谢物。
SJ-MN0493 Wogonin 汉黄芩素 Wogonin 是一种天然黄酮类物质,能够抑制 CDK8 和 Wnt 的活性,具有抗炎、抗肿瘤等功效。
SJ-MN0656 L-Quebrachitol L-白雀木醇 L-Quebrachitol 是从多种植物中分离得到的天然产物,通过上调 BMP-2、runt 相关转录因子 (Runx2)、MAPK (ERK, JNK, p38α) 和 Wnt/β-catenin 信号通路来促进成骨细胞生成。
SJ-MX1229 Cardiogenol C hydrochloride Cardiogenol C hydrochloride 是一种有效的细胞渗透性嘧啶诱导剂,可促使 ESCs 分化为心肌细胞 (ESCs differentiation into cardiomyocytes) (EC50=100 nM)。Cardiogenol C hydrochloride 还可以在有限的可塑性范围内对已经沿袭的祖细胞类型产生心肌生成效应。Cardiogenol C hydrochloride 是一种有用的心肌生成试剂,在动物模型中可以用作细胞移植研究中提高心脏修复的工具。
SJ-MX1230 KY02111 KY02111 是一种典型的 WNT 信号 (WNT signaling/β-catenin) 抑制剂,可促进人多潜能干细胞向心肌细胞分化。KY02111 可用于人类心肌细胞再生的研究。
SJ-MX1231 WAY-262611

WAY-262611 是 Wnt/β- 联蛋白激动剂,可增加骨形成速率,在 TCF- 荧光素酶测定实验中的 EC50 值为 0.63 μM。WAY-262611 也是 Dkk1 的抑制剂。

SJ-MX1232 CWP232228 CWP232228 是一种高效的选择性 Wnt/β-catenin 信号通路抑制剂,在细胞核中,拮抗 β-catenin 与 T 细胞因子 (TCF) 结合。CWP232228 通过抑制乳腺癌和肝癌干细胞 (CSCs) 的生长来抑制肿瘤的形成和转移而无毒性。
SJ-MX1238 FIDAS-3 FIDAS-3 是一种二苯乙烯衍生物,也是一种强效的 Wnt 抑制剂,对甲硫氨酸腺苷转移酶 2A (MAT2A) 的 IC50 为 4.9 μM。FIDAS-3 与 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 有效竞争 MAT2A 结合,并具有抗癌活性。