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Wnt/β-catenin

Wnt/β-catenin

WNT信号级联由三个主要的通路组成:1)经典(β-catenin依赖性)WNT通路,该通路与一种转录反式激活复合物的激活有关,该复合物包括β-catenin、T细胞特异性转录因子(TCF)以及淋巴增强结合因子(lymphoid enhancer-binding factor,LEF);2)非经典(β-catenin非依赖性)平面细胞极性通路(planar-cell polarity pathway),该通路参与了细胞骨架的调控;3)非经典WNT-钙离子通路,该通路参与调节细胞内钙水平。

 

                 

                          图1. 经典和非经典(canonical and non-canonical)WNT信号通路以及相关在研抗癌抑制剂

                                                             (图片来源:Nature Reviews Clinical Oncology)

 

WNT通路的功能与癌症有明显的相关性,WNT信号失调在多种癌症的肿瘤发生中起重要作用。举例来说,在大多数结直肠癌(CRCs)中,WNT信号通路会上调,这种上调最常归因于APC(adenomatous polyposis coli protein)功能的丧失(约50%的结直肠癌会发生APC突变)。此外,异常的WNT通路激活(归因于经典WNT受体和配体的过表达)也存在于约一半的基底样乳腺癌中,且与不良的治疗结果有关。WNT信号失调在急性髓系白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)、慢性粒细胞白血病(CML)、T-ALL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)等癌症中也有重要作用。因此,抑制该通路的药物具有诱人的抗癌潜能。

 

WNT通路的药理学拮抗剂可分为四大类:1)靶向WNT信号通路中跨膜蛋白或配体的药物,这类药物包括单抗(如DKN-01、Vantictumab、Cirmtuzumab)、ADC、小分子等多种类型;2)干扰WNT配体加工和分泌的Porcupine抑制剂,如WNT974、ETC-1922159;3)激活caspases酶或抑制tankyrase酶的药物,这类药物可促进β-catenin降解,如CWP232291;4)下游β-catenin-TCF-LEF依赖性转录抑制剂(inhibitors of downstream β-catenin–TCF–LEF-dependent transcription)。目前,这几类药物均有候选产品进入临床测试。

Wnt/β-catenin相关产品(121)
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX4944 exo-IWR-1 exo-IWR-1 是 IWR-1的阴性对照无活性异构体。IWR-1 是端锚聚合酶抑制剂,抑制 Wnt/β-catenin 信号传导途径。
SJ-MX5345 (E)-Ferulic acid (E)-Ferulic acid 是阿魏酸 (Ferulic acid) 的异构体,阿魏酸是芳香族化合物,在植物细胞壁中丰富。 (E)-Ferulic acid 引起 β-连环蛋白 (β-catenin) 的磷酸化,导致蛋白酶体降解,增加促凋亡因子 Bax 的表达并降低促存活因子存活蛋白的表达。(E)-Ferulic acid 可以有效去除活性氧 (ROS) 和抑制脂质过氧化。(E)-Ferulic acid 在人肺癌细胞系 H1299 中发挥抗增殖和抗迁移作用。
SJ-MX0667 SKI II

SKI II (SphK-I2)是一种高度选择性的,非ATP竞争性的口服有效的鞘氨醇激酶(sphingosine kinase,SphK)抑制剂,IC50为0.5 μM。SKI II 对其他激酶,包括PI3K, PKCα和ERK2没有抑制作用。SKI II抑制小鼠肿瘤细胞增殖,诱导凋亡,抑制肿瘤生长。

SJ-MX0486 iCRT3

iCRT3 是一种细胞可渗透的、恶唑衍生物,可作为 Wnt 和 β-catenin 应答转录 (β-catenin-responsive transcription) 的抑制剂。

SJ-MX0429 Tegatrabetan (BC-2059) 替加曲贝坦

Tegatrabetan (BC-2059) 是 β-Catenin 拮抗剂。Tegatrabetan (BC-2059) 与转导素 β 样蛋白 1 (scaffold protein transducin β-like 1,TBL1) 结合,并破坏 β-Catenin 与 TBL1 的结合,降低 β-catenin 核水平。Tegatrabetan 具有潜在的抗肿瘤活性。

SJ-MN0072 Heparan sulfate 硫酸类肝素

Heparan sulfate (HS, Heparitin sulfate) 是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HS proteoglycans,HSPG)的一部分出现,在细胞表面和细胞外基质中表达丰富。Heparan sulfate 可影响小肠上皮细胞(IECs)与 Wnt 的结合亲和力,从而促进经典Wnt信号的激活并促进小肠隐窝上皮损伤后的再生。

SJ-MX0406 PRI-724 PRI-724 (C-82 prodrug, ICG-001 analog) 是一种有效的特异性抑制剂,可破坏 β-catenin 和 CBP 的相互作用。
SJ-MX9310 KY-02327 KY-02327 是代谢稳定的 KY-02061 类似物,是一种有效的 Dishevelled (Dvl)-CXXC5 相互作用抑制剂。KY-02327 对 Wnt/β-catenin 途径具有激活作用,从而促进成骨细胞分化。
SJ-BP0407A Box5 TFA Box5 TFA 是 Wnt5a 衍生的N -丁氧羰基六肽(t-Boc-Met-Asp-Gly-Cys-Glu-Leu),作为 Wnt5a 的拮抗剂,抑制表达 Wnt5a 的 HTB63 黑色素瘤细胞的基础迁移和侵袭,通过直接抑制 Wnt5a 诱导的 PKC 和 Ca(2+)信号通路拮抗 Wnt5a 对黑色素瘤细胞迁移和侵袭的影响。
SJ-MX9310A KY-02327 acetate KY-02327 acetate 是代谢稳定的 KY-02061 类似物,是一种有效的 Dishevelled (Dvl)-CXXC5 相互作用抑制剂。KY-02327 acetate 对 Wnt/β-catenin 途径具有激活作用,从而促进成骨细胞分化。
SJ-BP0416A Fz7-21 TFA Fz7-21 (Ac-LPSDDLEFWCHVMY-NH2) TFA 是一种有效的 FZD7受体 的肽拮抗剂,选择性地结合到 FZD7 CRD 亚类,并改变 CRD 的构象及其脂质结合槽的结构。人和小鼠 FZD7 CRD 的EC50 值分别为 58 和 34 nM。Fz7-21 TFA 损害 FZD7 在 Wnt-β-catenin 信号传导中的功能和肠类器官中的干细胞功能。
SJ-MX8001A Wnt/β-catenin agonist 3 hydrochloride Wnt/β-catenin agonist 3 hydrochloride 是一种 Wnt/β-catenin 信号通路激动剂。Wnt/β-catenin agonist 3 (compound 98) 可用于骨质疏松症的研究。
SJ-MX8001 Wnt/β-catenin agonist 3 Wnt/β-catenin agonist 3 (compound 98) 是一种 Wnt/β-catenin 信号通路激动剂。Wnt/β-catenin agonist 3 可用于骨质疏松症的研究。
SJ-MX8884 Pin1 modulator 1 Pin1 modulator 1 是一种特异性靶向 β-Catenin 的调节剂,可抑制 Wnt 通路。Pin1 modulator 1 可用于 Wnt 介导的相关疾病的研究,如癌症。
SJ-MX8886 Wnt pathway inhibitor 3 Wnt pathway inhibitor 3 是一种有效的 AC1 抑制剂,IC50 值为 45 nM。Wnt pathway inhibitor 3 具有抗增殖活性。
SJ-MX0035C Laduviglusib trihydrochloride Laduviglusib (CHIR-99021) trihydrochloride 是一种有效的选择性 GSK-3α/β抑制剂,IC50 为 10 nM 和 6.7 nM。CHIR-99021 trihydrochloride 对 GSK-3 的选择性比 CDC2,ERK2 和其他蛋白激酶高 500 倍以上。Laduviglusib trihydrochloride 还是一种有效的 Wnt/β-catenin 信号通路激活剂。Laduviglusib trihydrochloride 可增强小鼠和人类胚胎干细胞的自我更新。Laduviglusib trihydrochloride 能诱导细胞自噬 (autophagy)。
SJ-MX0756 LF3

LF3 是 β-Catenin/TCF4 相互作用的拮抗剂,IC50 值为 1.65 μM,LF3 具有抗肿瘤活性。

SJ-MX6572 CCT 031374 hydrobromide CCT 031374 氢溴酸盐是 β-catenin/transcription factor (TCF) 复合信号传导的有效抑制剂。CCT 031374 抑制 Wnt 信号通路基因的 TCF 依赖性转录。CCT 031374 具有抗肿瘤活性。
SJ-BP0416 Fz7-21 Fz7-21 (Ac-LPSDDLEFWCHVMY-NH2) 是 Frizzled 7 (FZD 7) 受体的肽抑制剂,选择性地与 FZD7 CRD 亚类结合。在人和小鼠 FZD7 CRD 中的 EC50 值分别为 58 和 34 nM。Fz7-21 对外源性 WNT3A (IC50=100 nM) 刺激和转染 WNT3A 或 WNT1 的 HEK293 细胞 Wnt/β-catenin 信号传导有损伤。Fz7-21 还阻断了 WNT3A 介导的 β-catenin 在小鼠 L 细胞中的稳定作用 (IC50=50 nM)。
SJ-MN4068 N-(3-Methoxybenzyl)-(9Z,12Z,15Z)-octadecatrienamide 间-甲氧基苄基-亚麻酰胺 N-(3-Methoxybenzyl)-(9Z,12Z,15Z)-octadecatrienamide 是从玛卡 (Lepidium meyenii Walp) 中分离得到的一种玛卡酰胺。N-(3-Methoxybenzyl)-(9Z,12Z,15Z)-octadecatrienamide 通过激活典型的 Wnt/β‐catenin 信号通路,诱导间充质干细胞成骨分化和随后的骨形成。N-(3-Methoxybenzyl)-(9Z,12Z,15Z)-octadecatrienamide 可用于骨质疏松症的研究。