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Bcr-Abl

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Bcr-Abl酪氨酸激酶

 

BCR/ABL融合基因是一种抗细胞凋亡的基因,具有高度酪氨酸激酶活性,使细胞过度增殖而使细胞调控发生紊乱。 慢性粒细胞白血病(Chronic Myelogenous Leukemia,CML)是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病。在受累的细胞系中可找到Ph标记染色体或(和)bcr/abl 基因重排。CML 第9号染色体上c-ABL 原癌基因易位于第 22 号染色体上 BCR 基因区域,形成1个新的 5'BCR-ABL3' 融合基因。


BCR/ABL 激酶域的变构位点被其自身N端肉豆蔻酰肽占据,诱导 SH3-SH2-Kinase 结构域发生交联,可发挥负向调控 ABL1 激酶活性的关键作用,调控着细胞正常增殖信号的传导。当 BCR 与 ABL 基因融合后,BCR-ABL 激酶的 N 端肉豆蔻酰肽丢失,导致 ABL 激酶域上的变构位点空缺,无法诱导 SH3-SH2-Kinase 结构域交联,自抑制平衡被打破,处于活化开放构象,致使 BCR-ABL 激酶持续激活,诱发细胞增殖和肿瘤形成。


针对 BCR/ABL 的第一代抑制剂伊马替尼 (Imatinib)、第二代抑制剂达沙替尼 (Dasatinib)、尼洛替尼  (Nilotinib)、博苏替尼(Bosutinib)、拉多替尼 (Radotinib)、氟马替尼 (Furmonertinib),以及第三代抑制剂普纳替尼 (Ponatinib)阿西米尼 (Asciminib) 的分子机制是与ATP结合位点 “铰链区” 结合,为 ATP 竞争性抑制剂,抑制 BCR-ABL1 激酶的自身磷酸化和底物磷酸化,从而抑制癌细胞的增殖和肿瘤形成,均为典型的正构抑制剂。第四代抑制剂 ABL001 和 TGRX-678 作用于BCR-ABL1 激酶域的变构位点,其位于ABL1激酶催化结构域的C端肉豆蔻酰结合位点,远离正构ATP活性位点及T315I突变氨基酸残基,因此 ABL001 和 TGRX-678 与BCR-ABL1结合几乎不受T315I 的影响。ABL001和TGRX-678 的变构调节作用不仅能够通过变构“波”的形式引发正构位点构象动力学微调,使得对 T315I 耐药无效的尼洛替尼重新与 BCR-ABL1T315I 激酶正构位点结合,恢复其抑制作用。此外,变构抑制剂动力学驱动的变构效应,导致 SH3 和 SH2 结构域交联到激酶结构域,使整个蛋白发生重大构象变化,从而形成失活非致癌状态。

Bcr-Abl相关产品(37)
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX5128 Vodobatinib Vodobatinib (K0706) 是一种有效的第三代,且具有口服活性的 Bcr-Abl1 酪氨酸激酶抑制剂,IC50 为 7 nM。Vodobatinib 对大多数 BCR-ABL1 点突变体具有活性,对 BCR-ABL1T315I 无活性。 Vodobatinib 可用于慢性粒细胞白血病 (CML) 研究。
SJ-MX5529 Pivanex Pivanex (AN-9) 是丁酸的衍生物,是口服有效的 HDAC 抑制剂。Pivanex 可下调 bcr-abl 蛋白,增强凋亡 (apoptosis)。Pivanex 具有抗转移和抗血管生成的活性
SJ-MP0070 SIAIS178 SIAIS178 是一种 PROTAC 类的有效的,选择性的 BCR-ABL 降解剂,IC50 为 24 nM。SIAIS178 通过募集 Von Hippel-Lindau (VHL) E3 泛素连接酶来降解 BCR-ABL 蛋白。SIAIS178 具有抗肿瘤活性。
SJ-MX0484 Bosutinib (SKI-606) 伯舒替尼;博苏替尼

Bosutinib (SKI-606)是一种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI),靶向双重 Bcr-Abl 和 Src,在无细胞试验中IC50分别为1.2 nM 和 1 nM。Bosutinib也可通过阻滞p-ERK、p-S6和p-STAT3的磷酸化来有效地降低PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK和JAK/STAT3信号通路的活性。Bosutinib可促进自噬(autophagy)。

SJ-MX0073 Dasatinib 达沙替尼

Dasatinib (BMS-354825) 是一种具有口服活性的,ATP 竞争性的多靶点抑制剂,可以作用于作用于 Bcr-Abl 、Src 和 c-Kit。在无细胞试验中 IC50 分别为 0.6 nM、0.8 nM 和 79 nM。Dasatinib 还诱导凋亡 (apoptosis) 和自噬 (autophagy),并具有抗肿瘤的活性。

SJ-MX0413 Asciminib (ABL001) 阿西米尼

Asciminib (ABL001) 是一种有效和选择性的变构 BCR-ABL1 的 STAMP 抑制剂,Asciminib (ABL001) 与 ABL1 的 myristoyl pocket 结合并诱导形成无活性的激酶构象。Asciminib (ABL001) 抑制 Ba/F3 细胞生长的 IC50 值为 0.25 nM。 

SJ-MX4460 KW-2449

KW-2449 是多靶点激酶抑制剂,对 FLT3、ABL、ABLT315I  Aurora kinase IC50 值分别为 6.6、14、4 和 48 nM。KW-2449 通过抑制 FLT3 激酶对具有 FLT3 突变的白血病细胞表现出有效的生长抑制作用。KW 2449 诱导 FLT3 野生型人白血病细胞磷酸化组蛋白 H3 降低,G2/M 期阻滞和细胞凋亡 (apoptosis)。

SJ-MX5873 XL228 XL228是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,对Bcr-Abl,Aurora A,IGF-1R,Src 和 Lyn 的IC50 值分别为5,3.1,1.6,6.1,2 nM。
SJ-MX7275 Cenisertib Cenisertib (AS-703569) 是一种 ATP 竞争性的多激酶抑制剂,可抑制 Aurora-kinase-A/B,ABL1,AKT,STAT5, FLT3 的活性。Cenisertib 通过抑制肿瘤肥大细胞 (MC) 中几种不同分子靶标的活性抑制其生长。Cenisertib 抑制异种移植模型中胰腺癌,乳腺癌,结肠癌,卵巢癌和肺癌以及白血病的肿瘤生长。
SJ-MX0973 AT9283

AT9283 是一种对 Aurora A/BJAK2/3BCR-Abl (T315I) 具有高亲和力的多靶点激酶抑制剂 (IC50 值分别为3、3、1.2、1.1 和 4 nM)。AT9283 在一组 Ba/F3 和表达 BCR-Abl 融合蛋白或其突变体 (包括 T315I) 的人类细胞系中具有强大的抗增殖活性,并有可能对 imatinib 耐药 CML 或 Ph+ALL 患者显著有效。

SJ-MX9015 DPH DPH 是一种有效的,细胞渗透的 c-Abl 激活剂,在酶和细胞活动中,能够有效刺激 c-Abl 的活化。
SJ-MX9053 PD180970 PD180970 是一种高效且具有 ATP 竞争性的 p210Bcr-Abl 激酶抑制剂,可抑制 p210Bcr-Abl 的自磷酸化,IC50 为 5 nM。PD180970 还抑制 Src 和 KIT 激酶,IC50 分别为 0.8 nM 和 50 nM。PD180970 可诱导 K562 白血病细胞凋亡 (apoptosis),可用于慢性粒细胞白血病的研究。
SJ-MX6582 Adaphostin Adaphostin (NSC 680410),是 AG957 金刚烷酯,是一种有效的 p210bcr/abl 抑制剂 (IC50=14 μM)。Adaphostin 诱导 T 淋巴细胞白血病细胞系凋亡 (IC50 范围为 17-216 nM)。Adaphostin 对慢性和急性髓系白血病细胞具有显著的选择性活性。Adaphostin 增加了 CLL B 细胞内活性氧 (ROS) 的水平。
SJ-MX7884 ON 146040 ON 146040 是一种有效的 PI3Kα 和 PI3Kδ 抑制剂,IC50 分别约为 14 和 20 nM。ON 146040 也抑制 Abl1 (IC50<150 nM)。
SJ-MX0576 Nocodazole 诺考达唑

Nocodazole 是一种快速可逆的、微管 (microtubule) 聚合抑制剂,其与 β-微管蛋白结合并破坏微管组装/拆卸动力学,从而防止有丝分裂并诱导肿瘤细胞凋亡。Nocodazole 也抑制 AblAbl (E255K)Abl (T315I),对应的 IC50 值分别为 0.21 μM、0.53 μM 和 0.64 μM。Nocodazole 可提高 CRISPR 介导的同源重组效率,增强 CRISPR/Cas9 的活性。

SJ-MX0661 Rebastinib (DCC-2036)

Rebastinib (DCC-2036) 是一种口服有效的,非 ATP 竞争性的 Bcr-Abl 抑制剂,作用于 Abl1 WTAbl1 T315IIC50 分别为 0.8 nM 和 4 nM,也抑制 SRC、KDR、FLT3 和 Tie-2,低活性作用于 c-Kit。

SJ-MX0539 Degrasyn (WP1130)

Degrasyn (WP1130) 是可渗透细胞的 去泛素化酶 (DUB) 抑制剂,直接抑制 USP9x,USP5,USP14 和 UCH37 的 DUB 活性。 Degrasyn 减弱抗细胞凋亡蛋白 Bcr-Abl 和 JAK2