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HDAC

Histone deacetylases,组蛋白去乙酰化酶

 

HDAC (histonedeacetylases),中文全称叫做组蛋白脱乙酰酶,是组蛋白修饰过程中一类重要的酶,催化并调控组蛋白去乙酰化。

 

目前在人体中已经发现 18 种 HDAC,分别属于四种类别(I、II、III 和 IV)。其中Ⅰ、Ⅱ 和 Ⅳ 类等 11 个亚型均为 Zn2+ 依赖型的蛋白;Ⅲ 类亚族的 7 个亚型 Sir 1~7 以 NAD+ 为催化活性位点。

Ⅰ类 HDAC 包括HDAC1、2、3和8,其与酵母 RPD3 蛋白同源,分布在细胞核内,主要发挥抑制基因转录的功能。

Ⅱ类 HDAC (HDAC4、5、6、7、9和10) 与酵母Hda1蛋白具有同源性,分布在细胞质,同时在细胞核与细胞质之间穿梭。

Ⅲ类HDAC 是 NAD+ 依赖性蛋白脱乙酰酶,与ADP核糖基化转移酶共同参与调节多种细胞过程,如存活、衰老、应激反应和新陈代谢

唯一的 Ⅳ 类 HDAC 是 HDAC11,其与Ⅰ类和Ⅱ类酶的催化核心区域具有序列同源性,但是不具有足够的相似性。

 

HDAC抑制剂是潜在的抑制增殖的化合物,它可以诱导细胞凋亡。因此这些药物可作为潜在的抗肿瘤药物,也可以作为HDAC功能分析的工具药。第Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类属于Zn2+依赖的或经典的组蛋白去乙酰化酶类;而第Ⅲ类属于NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶类。第Ⅰ类介导了细胞内大多数去乙酰化活性,第Ⅱ类可能参与神经元的核转运,第Ⅲ类与代谢和寿命调控相关,而第Ⅳ的的功能的研究甚少。其中Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ均有特异性抑制剂。尽管对Ⅲ类HDAC抑制剂有很强的兴趣,HDAC抑制剂作为抗肿瘤药物主要靶向Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类酶为主。

 

伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、贝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)等为美国 FDA 批准上市,用于临床治疗外周T细胞淋巴瘤、皮肤 T 细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤;西达本胺(tucidinostat/chidamide)由我国 NMPA 批准上市,用于外周T细胞淋巴瘤和乳腺癌。其中,除西达本胺为 HDAC I 类及 HDAC 10 亚型选择性抑制剂外,其它四个均为 HDAC 泛抑制剂;它们在抑制HDACI类和IIb类的同时,对 HDACⅡa或 HDAC IV类,如 HDAC5、HDAC9、HDAC11 亚型等也有抑制活性,且对 HDACⅡa 和 Ⅳ 类酶的抑制存在更多潜在毒副作用。

HDAC 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX5359 Splitomicin Splitomicin (Splitomycin) 是一种选择性的 Sir2p 抑制剂。Splitomicin 抑制 Sir2 蛋白的 NAD+ 依赖性 HDAC 活性。Splitomicin 抑制酵母提取物中 HDAC,IC50 为 60 μM。
SJ-MX5386 5-Phenylpentan-2-one 苯丁酸;苯基丁酸 Phenylbutyrate 是一种有效的组蛋白去乙酰化酶 (HDACs) 抑制剂。Phenylbutyrate 可用于尿素循环障碍研究。
SJ-MX5482 MPI_5a MPI_5a 是一种高效、选择性的 HDAC6 抑制剂 (IC50=36 nM)。MPI_5a 对其他 HDAC 酶的抑制作用很弱。MPI_5a 抑制细胞内酰基微管蛋白的积累的 IC50 值为 210 nM。
SJ-MX5529 Pivanex Pivanex (AN-9) 是丁酸的衍生物,是口服有效的 HDAC 抑制剂。Pivanex 可下调 bcr-abl 蛋白,增强凋亡 (apoptosis)。Pivanex 具有抗转移和抗血管生成的活性
SJ-MX5685 Corin Corin 是组氨酸赖氨酸特异性去甲基化酶 (LSD1) 和组氨酸脱乙酰化酶 (HDAC) 的双重抑制剂,其对 LSD1 的 Ki(inact) 值为 110 nM,对 HDAC1 的 IC50 值为 147 nM。
SJ-MX8096 J22352

J22352 是一种具有类似靶向嵌合体蛋白水解 (PROTAC) 特性、高度选择性 HDAC6 抑制剂,其 IC50 值为 4.7 nM,J22352 通过抑制胶质母细胞瘤自噬、诱发抗肿瘤免疫反应来促进 HDAC6 降解和诱导抗癌效果,并通过降低 PD-L1 的免疫抑制活性,使宿主抗肿瘤活性恢复。

SJ-MN2123 Bakkenolide A 蜂斗菜内酯 Bakkenolide A 是从 Petasites tricholobus 中提取的天然产物。Bakkenolide A 能通过调节 HDAC3 和 PI3K/ akt 相关信号通路抑制白血病。
SJ-MN0066 Santacruzamate A (CAY10683)

Santacruzamate A (CAY10683)是一种强效的选择性HDAC2抑制剂,其对HDAC2的IC50为119 pM ,比对其他HDAC高出 >3600倍的选择性。

SJ-MX0713 Sodium butyrate

Sodium butyrate (NaB, Butanoic acid sodium salt) , 是 butyrate 的钠盐形式。Sodium butyrate 是组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 的非竞争性抑制剂,IC50值为 0.80 mM 。除 III类 HDAC 和 II类 HDAC6、HDAC10 外,Butyrate 抑制大多数 HDAC 。Sodium butyrate 在多种类型的癌细胞中可抑制细胞周期进程,促进分化并诱导凋亡和自噬。Sodium butyrate 与 Activin A 、aFGF 配合使用,可诱导小鼠 ES 细胞向肝细胞分化。

SJ-MX0402 TMP269

TMP269 是一种有效、选择性和细胞渗透性 IIa 类 HDAC 抑制剂,其作用于 HDAC4、HDAC5、HDAC7 和 HDAC9 的 IC50 值分别为 157 nM,97 nM,43 nM 和 23 nM。与 I 类 HDAC 相比,显示 20-400 倍的选择性。

SJ-MX0204 Ricolinostat (ACY-1215)

Ricolinostat (ACY-1215) 是一种有效,选择性的 HDAC6 抑制剂,IC50 为 5 nM。ACY-1215 也可抑制 HDAC1HDAC2 和 HDAC3IC50 分别为 58,48 和 51 nM。

SJ-MX0320 Quisinostat (JNJ-26481585) dihydrochloride

Quisinostat (JNJ-26481585) dihydrochloride 是强效、口服的第二代 pan-HDAC 抑制剂,对 HDAC1,HDAC2,HDAC4,HDAC10,HDAC11 的 IC50 值分别为 0.11 nM,0.33 nM,0.64 nM,0.46 nM 和 0.37 nM。Quisinostat dihydrochloride 具有广泛的抗肿瘤活性。

SJ-MX0298 ACY-738

ACY-738 是一种有效的,选择性的,可口服的 HDAC6 抑制剂,IC50 值为 1.7 nM;ACY-738 同时可抑制 HDAC1HDAC2HDAC3 的活性,IC50 值分别为 94,128 和 218 nM。

SJ-MX0494 Pracinostat (SB939)

Pracinostat (SB939) 是一种强效口服的泛组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂,对 I、II 和 IV 类 HDAC 有选择性, IC50 值为 40-140 nM,可用于癌症研究。Pracinostat 也抑制 MBLAC2 水解酶活性,EC50 小于 10 nM。

SJ-MN2683 Marein 马里苷 Marein 通过减少对线粒体功能的损害和 AMPK 信号通路的激活而具有神经保护作用。Marein 通过 CaMKK/AMPK/GLUT1 促进葡萄糖摄取,通过 IRS/Akt/GSK-3β 增加糖原合成,并通过 Akt/FoxO1 减少糖异生,从而改善 HepG2 细胞中高葡萄糖诱导的胰岛素抵抗。Marein 是一种 HDAC 抑制剂,IC50 为 100 µM。Marein 具有有益的抗氧化,降压,降血脂和抗糖尿病作用。
SJ-MN0031 Romidepsin 罗米地辛

Romidepsin (FK 228) 是由紫色杆菌产生,具有抗肿瘤活性的组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂,抑制 HDAC1、HDAC2、HDAC4 和 HDAC6,IC50 值分别为 36 nM、47 nM、510 nM 和 1.4 μM。Romidepsin (FK228/depsipeptide) 诱导 G2/M 细胞周期阻滞和凋亡 (apoptosis)。该产品在溶液状态不稳定,建议现用现配,并在短期内尽快用完

SJ-MX0963 Abexinostat 阿贝司他;艾贝司他

Abexinostat (CRA 024781) 是一种新型的 pan-HDAC 抑制剂,靶向作用于 HDAC1,Ki 为 7 nM,对 HDACs 2、 3、 6 和 10 有适中的抑制性,Ki 分别为 19 nM、8.2 nM、17 nM 和 24 nM,但比作用于 HDAC8 选择性强 40 倍 (Ki=280 nM)。Abexinostat 也抑制 MBLAC2 水解酶活性,EC50 小于 10 nM。该产品在溶液状态不稳定,建议现用现配,并在短期内尽快用完

SJ-MX1136 Pimelic Diphenylamide 106

Pimelic Diphenylamide 106 是一种缓慢的,结合紧密的 I 类 HDAC 抑制剂 (抑制 HDAC1, 2 和 3, IC50 值分别 150 nM, 760 nM 和 370 nM) ,对 II 类 HDAC 没有活性。

SJ-MN0460 Sulforaphane 萝卜硫素

Sulforaphane 是存在于多种蔬菜中的天然异硫氰酸酯。Sulforaphane 能够增加肿瘤抑制蛋白的转录,并抑制组蛋白脱乙酰酶的活性。Sulforaphan 可以激活 Nrf2,并通过 AMPK 依赖性信号传导抑制高糖诱导的胰腺癌。Sulforaphan 具有抗癌和抗炎活性。Sulforaphane 诱导细胞周期停滞和凋亡。Sulforaphane 是 Carboxy-terminus of Hsc70-interacting protein (CHIP) 的激动剂。该产品在溶液状态不稳定,建议现用现配,并在短期内尽快用完

SJ-MX1172 BRD73954 BRD73954 是一种有效的选择性HDAC抑制剂,作用于HDAC6和HDAC8, IC50分别为36 nM和120 nM。