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HDAC

Histone deacetylases,组蛋白去乙酰化酶

 

HDAC (histonedeacetylases),中文全称叫做组蛋白脱乙酰酶,是组蛋白修饰过程中一类重要的酶,催化并调控组蛋白去乙酰化。

 

目前在人体中已经发现 18 种 HDAC,分别属于四种类别(I、II、III 和 IV)。其中Ⅰ、Ⅱ 和 Ⅳ 类等 11 个亚型均为 Zn2+ 依赖型的蛋白;Ⅲ 类亚族的 7 个亚型 Sir 1~7 以 NAD+ 为催化活性位点。

Ⅰ类 HDAC 包括HDAC1、2、3和8,其与酵母 RPD3 蛋白同源,分布在细胞核内,主要发挥抑制基因转录的功能。

Ⅱ类 HDAC (HDAC4、5、6、7、9和10) 与酵母Hda1蛋白具有同源性,分布在细胞质,同时在细胞核与细胞质之间穿梭。

Ⅲ类HDAC 是 NAD+ 依赖性蛋白脱乙酰酶,与ADP核糖基化转移酶共同参与调节多种细胞过程,如存活、衰老、应激反应和新陈代谢

唯一的 Ⅳ 类 HDAC 是 HDAC11,其与Ⅰ类和Ⅱ类酶的催化核心区域具有序列同源性,但是不具有足够的相似性。

 

HDAC抑制剂是潜在的抑制增殖的化合物,它可以诱导细胞凋亡。因此这些药物可作为潜在的抗肿瘤药物,也可以作为HDAC功能分析的工具药。第Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类属于Zn2+依赖的或经典的组蛋白去乙酰化酶类;而第Ⅲ类属于NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶类。第Ⅰ类介导了细胞内大多数去乙酰化活性,第Ⅱ类可能参与神经元的核转运,第Ⅲ类与代谢和寿命调控相关,而第Ⅳ的的功能的研究甚少。其中Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ均有特异性抑制剂。尽管对Ⅲ类HDAC抑制剂有很强的兴趣,HDAC抑制剂作为抗肿瘤药物主要靶向Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类酶为主。

 

伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、贝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)等为美国 FDA 批准上市,用于临床治疗外周T细胞淋巴瘤、皮肤 T 细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤;西达本胺(tucidinostat/chidamide)由我国 NMPA 批准上市,用于外周T细胞淋巴瘤和乳腺癌。其中,除西达本胺为 HDAC I 类及 HDAC 10 亚型选择性抑制剂外,其它四个均为 HDAC 泛抑制剂;它们在抑制HDACI类和IIb类的同时,对 HDACⅡa或 HDAC IV类,如 HDAC5、HDAC9、HDAC11 亚型等也有抑制活性,且对 HDACⅡa 和 Ⅳ 类酶的抑制存在更多潜在毒副作用。

HDAC 相关靶点
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX2089 WT-161

WT-161 是有效的、选择性的 HDAC6 抑制剂,IC50 值为 0.40 nM。WT-161可诱导凋亡。

SJ-MX2818 M344

M344 (D 237) 是一种有效的 HDAC 抑制剂,IC50 为 100 nM,可以诱导小鼠红白血病细胞分化并抑制增殖。

SJ-MX2971 Nexturastat A Nexturastat A 是一种有效的选择性 HDAC6 抑制剂。Nexturastat A 对 HDAC6 具有抑制作用,IC50 为 5 nM,其选择性高于其他的HDAC至少190倍。Nexturastat A 可用于多发性骨髓瘤 (MM) 的研究。
SJ-MX0305 LMK-235

LMK-235 是一种有效的,选择性的 HDAC4/5 抑制剂,可抑制 HDAC5,HDAC4,HDAC6,HDAC1,HDAC2,HDAC11 和 HDAC8 的活性,IC50 值分别为 4.22 nM,11.9 nM,55.7 nM,320 nM,881 nM,852 nM 和 1278 nM。LMK-235 可用于癌症研究。

SJ-MX3647 Droxinostat Droxinostat (NS 41080)是一种选择性的HDAC抑制剂,最有效作用于HDAC6和8,IC50为2.47 μM和1.46 μM,比作用于HDAC3(IC50=16.9 μM) 选择性高8倍,对HDAC1, 2, 4, 5, 7, 9,和10没有抑制作用。Droxinostat 可用于肝细胞癌 (HCC) 的研究。
SJ-MX3683 EDO-S101 EDO-S101 (Tinostamustine) 是 HDAC 的广谱抑制剂;抑制 HDAC1,HDAC2 和 HDAC3 的 IC50 值分别为 6 nM,9 nM,9 nM 和 25 nM。
SJ-MX6015 KA2507

KA2507 是一种强效的、口服活性和选择性的脱乙酰化酶 6 (histone deacetylase 6, HDAC6 )抑制剂,IC50 为2.5 nM。KA2507 在临床前模型中表现出抗肿瘤活性和免疫调节作用。

SJ-MX3321 Theophylline 茶碱

Theophylline (1,3-Dimethylxanthine) 是有效的磷酸二酯酶 (PDE) 抑制剂,腺苷受体拮抗剂,和组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 活化剂。Theophylline (1,3-Dimethylxanthine) 抑制 PDE3 活性,放松气道平滑肌。Theophylline (1,3-Dimethylxanthine) 通过增加 IL-10 和抑制 NF-κ B进入细胞核而具有抗炎活性。Theophylline (1,3-Dimethylxanthine) 诱发细胞凋亡 (apoptosis)。Theophylline (1,3-Dimethylxanthine) 可用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 的研究。

SJ-MX3458 UF010 UF010是一种有效的选择性I类HADC抑制剂,对HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8、HDAC6和HDAC10的IC50值分别为0.5 nM、0.1 nM、0.06 nM、1.5 nM、9.1 nM和15.3 nM。比作用于其他HDACs选择性高6倍多。
SJ-MX3698 CXD101 CXD101 是一种有效的、选择性的、口服活性的 I 类组蛋白脱乙酰酶(histone deacetylase, HDAC)抑制剂,对 HDAC1,HDAC2 和 HDAC3 的 IC50 分别为 63 nM,570 nM 和 550 nM。CXD101 对 II 类 HDAC 没有活性,并具有抗肿瘤活性。
SJ-MX3920 Remetinostat Remetinostat (SHP-141) 是一种基于羟肟酸的组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 的抑制剂,目前正在开发应用于研究皮肤 T 细胞淋巴瘤。
SJ-MX4196 JAK/HDAC-IN-1 JAK/HDAC-IN-1 是一种有效的 JAK2/HDAC 双重抑制剂,在一些血液学细胞系中具有抗增殖和促凋亡作用。JAK/HDAC-IN-1 对 JAK2 和 HDAC 的 IC50 值分别为 4 和 2 nM。
SJ-MX4232 CG347B CG347B 是一种选择性的 HDAC6 抑制剂,也参与合成其他金属酶抑制剂的合成。HDAC6 抑制剂可用于肿瘤学、免疫学和神经学的研究。
SJ-MX4483 HPOB HPOB是高效的组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)选择性抑制剂,IC50值为56 nM,对于其他HDAC的有效性要弱30多倍。
SJ-MX4538 SKLB-23bb SKLB-23bb 是一种新型的,有效的,口服生物可用的选择性组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6)抑制剂,具有抗癌,抗有丝分裂/抗微管蛋白和神经保护作用。SKLB-23bb抑制 HDAC的IC50 为 17 nM,比抑制 HDAC1 (IC50= 422 nM) 和 HDAC8 (IC50=3398 nM) 选择性分别高 25 倍和 200 倍。
SJ-MX4575 HDAC-IN-3 HDAC-IN-3是组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。
SJ-MX4815 ACY-775

ACY-775 是一个有效的,选择性强的组蛋白脱乙酰酶 6 (HDAC6) 抑制剂 IC50 值为 7.5 nM。ACY775 还抑制 MBLAC2。

SJ-MX4826 HDAC8-IN-1

HDAC8-IN-1 是组蛋白去乙酰化酶8 (HDAC8;IC50 = 27.2 n)。HDAC8-IN-1对HDAC8的选择性超过对HDAC1-3、-4、-6、-10和-11的选择性(IC50均 ≥ 3000 nM)。HDAC8-IN-1 对A549、H1299和CL1-5肺癌细胞具有细胞毒性,IC50 分别为7.9、7.2和7 μM。

SJ-MX5228 1-Naphthohydroxamic acid 1-Naphthohydroxamic acid (Compound 2) 是一种有效的,选择性的 HDAC8 抑制剂,IC50 为 14 μM。1-Naphthohydroxamic acid 对 HDAC8 的选择性高于 I 类 HDAC1 和 II 类 HDAC6 (IC50 >100 μM)。1-Naphthohydroxamic acid 不会增加整体组蛋白 H4 的乙酰化,也不会降低总细胞内 HDAC 的活性。1-Naphthohydroxamic acid 可诱导微管蛋白乙酰化。
SJ-MX5254 Suberoyl bis-hydroxamic acid Suberoyl bis-hydroxamic acid (Suberohydroxamic acid; SBHA) 是竞争性且可透过细胞的 HDAC1 和 HDAC3 抑制剂,ID50 值分别为 0.25 μM 和 0.30 μM。Suberoyl bis-hydroxamic acid 使肿瘤细胞易于凋亡 (apoptosis) 并促进线粒体凋亡途径。Suberoyl bis-hydroxamic acid 可用于甲状腺髓样癌 (MTC) 的研究。