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ATM/ATR

毛细血管扩张性共济失调症突变激酶(ATM)/ATM和Rad3相关激酶(ATR)

 

ATM/ATR是PI3K相关激酶(PIKK)家族成员,其中ATM由3056个氨基酸组成,ATR由2644个氨基酸组成。在人体细胞中,绝大多数ATR是以ATR-ATRIP复合物(如图2)的形式存在。ATR-ATRIP 复合物呈现为空心“心型”,由ATRIP连接两个不同构象的 ATR 单体组成。ATM二聚体为一种蝴蝶结构,两个单体呈双重对称。

 

ATM 和 ATR 对 DNA 损伤的特异性和功能性有所不同,ATM主要参与DSB(DNA双链断裂)修复。ATR主要参与SSB(DNA单链断裂)修复。但是ATM和ATR在一定程度上也会相互影响。在ATM或ATR的催化作用下,p53被磷酸化,当供体(Eu)和受体(d2)分别与磷酸化的 p53 相互作用时,彼此之间会有足够近的距离并发生能量转移。从而可以通过信号强弱来判断ATM或ATR蛋白活性高低。

 

人类ATM基因的突变会导致共济失调毛细血管扩张症的发生,其特点是小脑退化、免疫缺陷和癌症风险增加。ATR 双等位基因的丧失会导致早期胚胎致死。研究发现, ATM和ATR 激酶在这些癌细胞中被激活或上调,同时ATR是ATM突变的合成致死靶点,ATM缺失的肿瘤细胞对于ATR抑制剂更加敏感。ATM和ATR的选择性抑制为肿瘤治疗提供了新的思路,也为肿瘤研究提供了新的工具。

 

近年来,通过靶向ATM和ATR激酶来研究抗肿瘤药物受到了学术界和制药公司的青睐,已有多种小分子抑制剂作用于ATM和ATR,并已作为单药或与放疗/化疗联合进行Ⅰ期或Ⅱ期临床试验。目前已有8种ATR抑制剂进入临床试验:Berzosertib、M4344 、Ceralasertib、M1774 、ATRN-119 、RP-3500 、ART-0380 、Elimusertib。其中Berzosertib是第一个进入临床试验的ATR抑制剂,是具有高选择性的VE-821的衍生物。

ATM/ATR相关产品(17)
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0048 Ceralasertib (AZD6738)

Ceralasertib (AZD6738) 是一种口服具有活性的,选择性 ATR 激酶抑制剂,IC50 为 1 nM。

SJ-MX0352 VE-821

VE-821 是一种有效的 ATP 竞争性抑制剂,在无细胞试验中Ki和IC50分别为13 nM和26 nM,可抑制 DNA 损伤应答(DDR)激酶共济失调毛细血管扩张突变(ATM)以及与 ATM 和 Rad3 相关(ATR),在大部分癌细胞中单独使用 VE-821 会导致细胞死亡,并且还显示出与遗传毒性剂的强大协同作用。VE-821 增加了细胞对放射线的敏感性,并使癌细胞对多种化学治疗剂敏感。

SJ-MX0361 AZD0156

AZD0156 是一种有效的,选择性的和口服活性的Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) 抑制剂, AIC50 为 0.58 nM。ZD-0156 靶向并与 ATM 结合,从而抑制 ATM 的激酶活性和 ATM 介导的信号传导,防止 DNA 损伤检查点激活,破坏 DNA 损伤修复,并诱导肿瘤细胞凋亡 (apoptosis)。

SJ-MX0247 KU-55933 (ATM Kinase Inhibitor)

KU-55933 (ATM Kinase Inhibitor)是一种有效的,特异性ATM抑制剂,在无细胞试验中Ki = 2.2 nM,IC50 = 13 nM ,对 ATM 的选择性比对 DNA-PK,PI3K/PI4K,ATR 和 mTOR 高。KU‑55933 (ATM Kinase Inhibitor)可抑制 autophagy‑initiating kinase ULK1 的激活从而导致自噬的显著减少。

SJ-MX0192 AZD1390 AZD1390 是一种有效的,高度选择性的,口服生物利用的,可渗透脑的 ATM 抑制剂,在细胞中对 ATM 的 IC50 为 0.78 nM。
SJ-MX0456 Gartisertib Gartisertib (VX-803) 是一种 ATP 竞争性的,具有口服活性的,选择性的 ATR 抑制剂,Ki50值为 8 nM。具有抗肿瘤活性。
SJ-MX1962 AZ32 AZ32是ATM kinase的特异性抑制剂,在小鼠中具有良好的血脑屏障通透性,对ATM酶的IC5值小于0.0062 μM。它具有充分的选择性和高细胞透性。
SJ-MX4109 RP-3500 RP-3500 (ATR inhibitor 4) 是一种口服有效的,选择性 ATR 激酶抑制剂 (ATRi),在生化试验中的 IC50 为 1.00 nM。RP-3500 对 ATR 的选择性是 mTOR 的 30 倍 (IC50=120 nM),是 ATM、DNA-PK 和 PI3Kα 激酶的 > 2,000 倍。RP-3500 具有有效的抗肿瘤活性。
SJ-MX0109A Elimusertib (BAY-1895344) hydrochloride

Elimusertib (BAY-1895344) hydrochloride是一种有效的、高选择性的口服 ATR 抑制剂,IC50 值为 7 nM,可有效抑制广泛的人类肿瘤细胞系的增殖,中值 IC50为 78 nM。 Elimusertib (BAY-1895344) hydrochloride 在多种不同适应症的异种移植模型中表现出强大的体内抗肿瘤功效。

SJ-MX0109B Elimusertib (BAY-1895344)

Elimusertib (BAY-1895344) 是一种有效的、高选择性的口服 ATR 抑制剂,IC50 值为 7 nM,可有效抑制广泛的人类肿瘤细胞系的增殖,中值 IC50为 78 nM。 Elimusertib (BAY-1895344) 在多种不同适应症的异种移植模型中表现出强大的体内抗肿瘤功效。

SJ-MX1961 ETP-46464 ETP-46464 是一种有效的 mTOR 和 ATR 抑制剂,IC50 分别为 0.6 和 14 nM。
SJ-MX4014 SKLB197 SKLB197对突变的毛细血管扩张性共济失调和RAD3相关(Ataxia telangiectasia mutated and Rad3-related,ATR)激酶有选择性抑制作用,IC50为0.013 μM,在体内外均显示出较强的抗肿瘤活性。
SJ-MX0954 AZ20 AZ20 是一种有效的,选择性的 ATR 抑制剂,无细胞试验中IC50 值为 5 nM,比作用于mTOR的选择性高8倍(IC50 =38 nM)。
SJ-MX4653 M4076 M4076 (ATM Inhibitor-5) 以亚纳摩尔级效力抑制共济失调毛细血管扩张突变 (Ataxia telangiectasia-mutated, ATM) 激酶活性,并显示出对其他蛋白激酶的显著选择性,抑制 DSB 修复、克隆形成癌细胞生长,并增强癌细胞系中电离辐射的抗肿瘤活性。
SJ-MX4489 CP-466722

CP-466722是一种特异性、可逆的的ATM抑制剂,IC50 值为 4.1 μM,但对细胞内PI3K、PI3K样蛋白激酶(PIKK)或Abl激酶无抑制作用。CP-466722 抑制细胞ATM依赖的磷酸化事件和ATM功能的中断导致特征性细胞周期检查点缺陷。

SJ-MX4482 CGK733

CGK733是一种有效的ATM/ATR选择性抑制剂,IC50值为~200 nM。CGK733可用于癌症研究。

SJ-MX0122 Berzosertib (VE-822)

Berzosertib (VE-822)是选择性 ATR 抑制剂(ATR、ATM 和 DNA-PK 的 IC50 值分别为 0.019 µM、2.6 µM 和 18.1 µM),具有体外和体内活性,可减少辐照癌细胞中细胞周期检查点的维持和同源重组, 并增加持续性的 DNA 损伤。