您当前的位置:

信号通路

-收起全部分类

MDM-2/p53

 

p53 是一种肿瘤抑制蛋白和转录因子,可调控细胞分裂,阻止 DNA 突变或受损的细胞进行分裂并通过转录调控向这些细胞传导凋亡信号,从而阻止肿瘤形成。它可以对细胞应激或 DNA 损伤作出响应,激活多种转录靶标。p53 可协调多种反应,包括细胞周期阻滞、DNA 修复、代谢改变、抗氧化作用、抗血管生成作用、自噬、衰老和凋亡。人类肿瘤50%以上有该基因突变,主要是获得新功能的突变、杂合性缺失等。

 

生理状态下,P53蛋白由于MDM2的泛素化从而被快速降解,因此表达水平很低,且呈动态;细胞受刺激后,磷酸化的P53与MDM2/MDMX复合物解离,蛋白水平升高,激活;P53的持续高水平,又导致PUMA、BAX等凋亡相关基因的转录,引发细胞凋亡,从而抑制肿瘤的发生。在P53诸多负反馈调节机制中,最核心的机制是由MDM2及其同源异聚复合蛋白MDMX实现;MDM2可以抑制P53的转录活性和稳定性,同时MDM2是P53的靶基因,表达水平受到P53的调控。另,MDM2具有可以抑制P53诱导凋亡的能力,但MDMX可能具有抑制P53诱导细胞周期阻滞的能力。故,MDM2被认为是与P53关联最为紧密的功能靶标。


靶向p53–MDM2通路以重新激活p53是很多团队努力的方向。MDM2,全称为双微体同源基因2(mousedouble minute 2),是p53的关键负调节因子,在肿瘤中高表达,对肿瘤的发生和发展起到重要的作用。先前的研究表明,MDM2不仅可与p53结合,以阻断其肿瘤抑制反式激活域,该蛋白本身还是一种E3连接酶,可标记p53,使其被蛋白酶体降解。由于约50%的人类癌症中保留着野生型p53基因,只是这些p53的肿瘤抑制功能被MDM2等信号分子削弱了,因此研究者们希望,通过开发小分子抑制剂来阻断p53与MDM2之间的相互作用,携带野生型p53的患者能够恢复p53的抑癌活性。

MDM-2/p53相关产品(37)
货号 产品名 中文名称 产品描述
SJ-MX0268 Nutlin-3

Nutlin-3是一种有效的,选择性Nutlin-3 是一种有效的鼠双微粒体2(MDM2)拮抗剂,无细胞试验中IC50为90 nM。Nutlin-3通过占据MDM2上p53的结合位点,防止MDM2与p53的结合,从而破坏自动调节反馈环路,促进p53的肿瘤抑制网络。Nutlin-3也可通过与MDM4结合发挥作用,其为p35肿瘤检测通路的另一重要成分。

SJ-MX1002 CBL0137

CBL0137 (Curaxin-137) 是一种代谢稳定的curaxin。CBL0137是组蛋白分子伴侣 FACT (facilitates chromatin transcription) 的抑制剂,可同时抑制 NF-κB 并激活 p53,对应的EC50值分别为0.47 μM和0.37 μM。

SJ-MX0128 Nutlin-3a Nutlin-3a (Rebemadlin) 是 Nutlin-3 的活性对映体,是一种有效的 MDM2 抑制剂。Nutlin-3a 可抑制 MDM2-p53 相互作用,稳定 p53 蛋白,从而诱导细胞自噬 (autophagy) 和凋亡 (apoptosis)。Nutlin-3a 有潜力用于 TP53 野生型卵巢癌的研究。
SJ-MX3341 NSC319726

NSC319726 (ZMC1) 是突变型p53R175再活化剂,能抑制表达p53R175的成纤维细胞增殖,IC50值为8nM,对野生型p53细胞无抑制作用。

SJ-MX3392 Tenovin-3

Tenovin-3 是p53 的激活剂,能够增加MCF-7细胞中的 p53 的水平。

SJ-MX3692 NSC 66811

NSC 66811 是一个MDM2-p53 抑制剂,可破坏MDM2-p53相互作用并激活癌细胞中的p53,其结合到MDM2 的 Ki 值为 120 nM。

SJ-MX1604 UC2288

UC2288 是一种新型的、具有细胞通透性和口服活性的 p21 衰减试剂 (对 p21 具有相对选择性活性),基于索拉非尼的结构合成。UC2288 在不依赖 p53 的情况下下调 p21 mRNA 的表达,降低 p21 蛋白水平,对 p21 蛋白的稳定性影响很小。UC2288 对VEGFR2 和 Raf 激酶没有抑制作用,即使在 10 μM。

SJ-MX3436 YH239-EE

YH239-EE是一种有效的p53-MDM2的拮抗剂,在p53突变的AML细胞中,通过激活p53及其下游靶点诱导细胞周期停滞,导致潜在的细胞凋亡。

SJ-MX1880 RITA RITA 是一种有效的 p53-HDM-2 相互作用抑制剂,可与 p53dN 结合,Kd 值为 1.5 nM,同时能够诱导 DNA-DNA 交联。
SJ-MN0178 Ziyu-glycoside I 地榆皂苷 I Ziyμglycoside I 从 S. officinalis 根中分离,具有抗皱活性,并增加 I 型胶原蛋白的表达。 Ziyμglycoside I 可用作化妆品的有效成分。Ziyμglycoside I 引发 p53 介导的细胞周期阻滞和凋亡 (apoptosis),可用于三阴乳腺癌的相关研究。
SJ-MX1881 NSC-207895 (XI-006) NSC-207895 (XI-006) 是一种DNA 破坏剂,是一种抗肿瘤化合物和 p53 的激活剂。
SJ-MX1092 NSC59984 NSC59984 通过 MDM2 和泛素-蛋白酶体途径而诱导突变型 p53 蛋白降解。NSC59984 靶向 GOF 突变体 p53,并刺激 p73 恢复 p53 途径的信号传导。
SJ-MN1474 Solasodine 澳洲茄胺 Solasodine (Purapuridine) 是类固醇生物碱,存在于茄科植物中。Solasodine 具有神经保护,抗真菌,降压,抗癌,抗动脉粥样硬化,抗雄激素和抗炎活性。
SJ-MX3910 PK11000 PK11000 is a novel and potent p53-targeting compound and an alkylating agent with anti-tumor activities through activation of unstable p53 (tumor suppressor p53). PK11000 acted by two routes: p53 dependent and p53 independent.
SJ-MX0333 CBL0137 hydrochloride

CBL0137 (CBLC137, Curaxin 137) hydrochloride 是组蛋白分子伴侣 FACT 的抑制剂,FACT促进染色质转录复合体的形成。CBL0137 hydrochlorideye 也可以激活 p53 并抑制 NF-κB,对于它们的 EC50 值分别为 0.37 和 0.47 μM。

SJ-MX0843 Siremadlin 思瑞德林 Siremadlin (NVP-HDM201) 是口服有效的选择性 p53-MDM2 抑制剂。
SJ-MX0855 RG7112 RG7112 是有效的、选择性的、第一个用于临床的、可口服的、可透过血脑屏障的、 MDM2-p53 抑制剂,IC50 值为 18 nM,结合到MDM2 的KD 值为 11 nM.
SJ-MX1070 COTI-2 COTI-2,一种具有口服活性的,低毒的抗癌药物,是一种第三代 p53 突变体 (p53 mutant) 的激活剂。COTI-2 通过激活突变型 p53 和抑制 PI3K/AKT/mTOR 途径发挥作用。COTI-2 诱导多种人肿瘤细胞凋亡 (apoptosis)。COTI-2 通过 p53 依赖和非依赖机制在 HNSCC 中具有抗肿瘤活性。COTI-2 将突变型 p53 转化为野生型构象。
SJ-MX1877 Amifostine (WR2721) trihydrate 氨磷汀三水合物 Amifostine trihydrate (WR2721 trihydrate) 是一种广谱细胞保护剂和辐射防护剂。Amifostine trihydrate 可选择性保护正常组织免受放射线和化学疗法造成的损害。Amifostine trihydrate 是有效的 HIF-α1 和 p53 诱导剂。Amifostine trihydrate 通过清除氧衍生的自由基来保护细胞免受损伤。Amifostine trihydrate 可降低肾脏毒性并具有抗血管生成作用。
SJ-MX1878 SAR405838 (MI-77301) SAR405838 (MI-77301) 是 MI-773 的类似物,是一种高效、选择性的 MDM2-p53 相互作用抑制剂,与 MDM2 结合的 Ki 值为 0.88 nM。SAR405838 具有强大的抗肿瘤活性。