Ponatinib (AP24534)是一种新型、具有口服活性的多靶点抑制剂，在无细胞试验中作用于Abl，PDGFRα，VEGFR2，FGFR1，Src和c-Kit，IC50分别为0.37 nM，1.1 nM，1.5 nM，2.2 nM，5.4 nM和12.5 nM。Ponatinib (AP24534) 可抑制自噬 (autophagy)。

Bcr-Abl；PDGFR；VEGFR；FGFR；Src；Autophagy

Ponatinib(AP24534)有效抑制天然ABL (IC50为0.37 nM)、ABLT315I(IC50为2.0 nM)和其他临床上重要的ABL激酶突变体(IC50为0.30-0.44 nM)。Ponatinib还抑制SRC(IC50为5.4 nM) 、受体酪氨酸激酶的VEGFR、FGFR和PDGFR家族成员 ^[1]。

Ponatinib有效抑制表达天然BCR-ABL蛋白的Ba/F3细胞的增殖 (IC50为0.5 nM)。包括BCR-ABL^T315I (IC50为11 nM)在内的所有测试的BCR-ABL突变体对Ponatinib均保持敏感 (IC50为0.5-36 nM) ^[1]。

Ponatinib抑制FLT3，KIT，FGFR 1和pdgfrα的体外激酶活性，IC50值分别为13、2和1 nM。Ponatinib以剂量依赖性方式抑制所有4个RTK的磷酸化，IC50值在0.3至20 nM之间。与这些活化的受体一致，Ponatinib在驱动白血病发生中很重要，还有效抑制所有4种细胞系的活力，IC50 值为0.5至17 nM，相比之下，抑制表达天然（未突变）FLT3 的 RS4;11 细胞的 IC50 超过 100 nM ^[2]。

在存活模型中，高达300 mg/kg剂量的Dasatinib对Ba/F3 BCR-ABL^T315I细胞异种移植小鼠的存活时间没有影响。相比之下，Ponatinib治疗以剂量依赖性方式延长生存期。Ponatinib以5、15和25 mg/kg口服给药19天，与载体治疗小鼠的16天相比，中位生存期分别延长至19.5、26和30 天（所有三个剂量水平 p<0.01）^[1]。

将 Ba/F3 BCR-ABL^T315I细胞皮下注射到小鼠体内，对Ponatinib (AP24534) 的抗肿瘤活性在异种移植模型中进一步评估。与载体处理的小鼠相比，Ponatinib以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长，在每日口服10和30 mg/kg后显著抑制肿瘤生长（%T/C分别68% 和 20%；两种剂量水平的p<0.01）。每日口服Ponatinib（50 mg/kg） 可导致肿瘤显著消退（%T/C=0.9%，p<0.01），与治疗开始时相比，最终测量时的平均肿瘤体积减少96%。在研究期间，Ponatinib在所有有效剂量水平下均具有良好的耐受性；10、30和50 mg/kg剂量组的最大体重下降分别为 <5%、<5%和<12%，没有明显毒性迹象 ^[1]。

Ponatinib (1-25 mg/kg) 口服给药，每天一次，持续 28 天，治疗携带 MV4-11 异种移植物的小鼠。 结果发现Ponatinib 以剂量依赖性方式有效抑制肿瘤生长。 给药 1 mg/kg（测试的最低剂量）可显着抑制肿瘤生长（TGI=46%，P<0.01），2.5 mg/kg 或更高剂量可导致肿瘤消退 ^[2]。